Hipoteza glutaminianowa schizofrenii

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii

Hipoteza glutaminianowa schizofrenii – teoria tłumacząca objawy schizofrenii nieprawidłowym neuroprzekaźnictwem glutaminianergicznym w mózgu. Dla patofizjologii schizofrenii mają szczególne znaczenie szlaki glutaminianergiczne korowo-pniowy, korowo-prążkowiowe wzgórzowo-korowe, korowo-wzgórzowe i korowo-korowe. Hipoteza zakłada niedostateczne funkcjonowanie receptorów NMDA w każdym z tych szlaków i przedstawia potencjalne mechanizmy powstawania objawów pozytywnych, negatywnych, poznawczych i afektywnych schizofrenii. Potwierdzają ją obserwacje kliniczne psychoz po antagonistach receptora NMDA, a także związek niektórych genów podatności na schizofrenię z układem glutaminanergicznym. W trakcie badań są leki wpływające na układ glutaminanergiczny[1]. Hipoteza glutaminianowa nie wyklucza hipotezy dopaminowej, obie teorie uzupełniają się[2][3].

Do hipotezy glutaminianowej doprowadziły obserwacje stanów psychotycznych przypominających schizofrenię u zdrowych osób które przyjęły fencyklidynę (PCP), antagonistę receptorów NMDA[4]. Podobne objawy wywołują dizocylpina i ketamina[5], które również są antagonistami NMDA. W przeciwieństwie do psychoz indukowanych agonistami receptorów dopaminergicznych, psychozy po fencyklidynie i innych antagonistach NMDA charakteryzują się zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi objawami. Uważa się, że PCP i ketamina wiążą receptory NMDA na neuronach GABA-ergicznych we wzgórzu, podstawnym kresomózgowiu i hipokampie[3]. U zdrowych osób funkcją szlaku glutaminianergicznego korowo-pniowego jest hamowanie aktywności dopaminergicznej mezolimbicznego szlaku dopaminergicznego. Zablokowanie receptorów NMDA w tym szlaku przez PCP lub potencjalne niedostateczne działanie receptorów NMDA u osób ze schizofrenią prowadziłoby do nadmiernej aktywności dopaminergicznej szlaku mezolimbicznego, a w konsekwencji do objawów pozytywnych (wytwórczych).

Hipofunkcja receptorów NMDA w zstępujących szlakach korowo-pniowych może też, w bardziej pośredni sposób, przyczyniać się do objawów afektywnych i poznawczych. Uważa się, że w powstawaniu tych objawów kluczowy jest mezokortykalny szlak dopaminergiczny. W normalnych warunkach korowo-pniowe neurony glutaminianergiczne tonicznie pobudzają neurony dopaminergiczne w brzusznym polu nakrywki, wysyłające projekcje do kory przedczołowej (PFC). Niedostateczne działanie receptorów NMDA powoduje niedostateczną aktywność szlaku mezokortykalnego i objawy negatywne oraz poznawcze.

Nieprawidłowe funkcjonowanie szlaków korowo-prążkowiowych i wzgórzowo-korowych (tworzących dwie odnogi tzw. obwodu korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowego, CSTC) może prowadzić do nieprawidłowego działania hipotetycznego mechanizmu, określanego jako sensoryczny filtr wzgórzowy. Gdy hamowanie wzgórzowe nie działa prawidłowo, do kory mózgowej dochodzi nadmierna informacja sensoryczna, co przeciąża i zakłóca jej pracę. Filtr wzgórzowy regulowany jest także przez szlak mezolimbiczny. Nadmierna aktywność dopaminergiczna osłabia działanie filtra. Szlak korowo-prążkowiowy kończy się na neuronach GABA-ergicznych prążkowia, wysyłających projekcje do wzgórza i hamujące jego aktywność. Niedostateczne działanie receptorów NMDA w szlaku korowo-prążkowiowym prowadzi do niewystarczającego pobudzenia neuronów GABA-ergicznych stanowiących filtr wzgórzowy, czego wynikiem jest nieskuteczne filtrowanie informacji sensorycznej. Gdy jednocześnie nadaktywny jest szlak mezolimbiczny, działanie filtra jest jeszcze bardziej osłabione, a nadmiar informacji dochodzącej do kory może spowodować objawy psychotyczne.

Glutaminianergiczne projekcje korowo-korowe i pętle korowo-korowe między różnymi obszarami kory przedczołowej pośredniczą w procesach przetwarzania informacji. Przy niedostatecznym działaniu receptorów NMDA proces przetwarzania informacji zachodzi nieprawidłowo i chaotycznie. Może to prowadzić np. do nadmiernej aktywacji pętli łączącej brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) z korę oczodołowo-czołową (OFC) oraz niedostatecznej aktywacji pętli łączącej grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC) i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) i przyczyniać się do objawów schizofrenii[1].

W psychozie w przebiegu tocznia rumieniowatego i innych chorób autoimmunologicznych produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom NMDA, co może tłumaczyć objawy psychotyczne[6]. Opisano też paraneoplastyczne, autoimmunologiczne zapalenie mózgu spowodowane produkcją przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom NMDA, klinicznie objawiające się psychozą[7].

Dodatkowym aspektem hipotezy jest domniemana nadmierna aktywność glutaminianergiczna we wczesnym stadium schizofrenii, mogąca prowadzić do ekscytotoksyczności i zakłócenia procesów neurorozwojowych. Badania z użyciem protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazują zwiększony poziom metabolitów glutaminianu w korze czołowej u osób z wczesną schizofrenią, a nawet u osób z objawami prodromalnymi, co sugeruje aktywny proces neurotoksyczny i uszkodzenie neuronów przez glutaminian[8]. Zbyt duży poziom glutaminianu powoduje nadmierną stymulację receptorów NMDA, zwiększony przepływ jonów wapnia do wnętrza neuronów i w konsekwencji śmierć komórek. Tłumaczyłoby to objawy poznawcze i negatywne już na wczesnych etapach choroby.

Poparciem hipotezy glutaminianergicznej są zidentyfikowane geny podatności na schizofrenię, z których część związana jest z synaptogenezą, funkcją receptora NMDA i neuroprzekaźnictwem w układzie glutaminianergicznym. Należą tu gen DAOA kodujący białko aktywatora oksydazy d-aminokwasów, gen dysbindyny regulującej aktywność pęcherzykowego transportera dla glutaminianu (vGluT), gen DISC1 kodujący białko wpływające na transport pęcherzyków synaptycznych w neuronach glutaminianergicznych. Na funkcjonowanie receptora NMDA wpływają dysbindyna, neuregulina i DISC-1. Rzadki polimorfizm genu GRIN3A kodującego podjednostkę receptora NMDA również jest związany ze schizofrenią[9].

Konsekwencją hipotezy są eksperymentalne strategie psychofarmakologiczne mające na celu poprawę przekaźnictwa glutaminianergicznego. Jako leki przeciwpsychotyczne badano, między innymi, agonisty glicyny (która jest niezbędna do pełnego działania receptora NMDA), w tym d-cykloserynę[10]. Badano też inhibitory transporterów glicyny na komórkach glejowych GlyT1[11], agonisty presynaptycznych receptorów glutaminianowych mGluR2/3[12], na przykład LY-404,039[13], modulatory receptorów AMPA[14], agonisty i antagonisty receptorów sigma-1. Badana jest też skuteczność połączenia farmakoterapii neuroleptykami i memantyną. Memantyna jest niekompetycyjnym, nieselektywnym, napięciozależnym antagonistą receptorów NMDA. Łączy się z receptorem NMDA w innym miejscu niż PCP i nie wywołuje objawów psychotycznych. Uważa się, że redukuje nadmierną stymulację receptorów NMDA i może przywracać równowagę w układzie glutaminianergicznym. Badania kliniczne przyniosły jednak niejednoznaczne wyniki[15].

Hipotezę glutaminianową schizofrenii wysunęli Kim i wsp. w 1980 roku[16]. Od tego czasu uległa znacznym modyfikacjom i uzupełnieniom[17].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ a b Stephen M. Stahl: Podstawy psychofarmakologii. Teoria i praktyka. T. 2. Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 35–55. ISBN 978-83-7599-070-6.
  2. ↑ J.T. Coyle. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. „Cellular and Molecular Neurobiology”. 26 (4-6), s. 365-384, 2006. DOI: 10.1007/s10571-006-9062-8. PMID: 16773445. 
  3. ↑ a b S.R. Veerman, P.F. Schulte, L. de Haan. The glutamate hypothesis: a pathogenic pathway from which pharmacological interventions have emerged. „Pharmacopsychiatry”. 47 (4-5), s. 121-130, 2014. DOI: 10.1055/s-0034-1383657. PMID: 25002292. 
  4. ↑ D.C. Javitt, S.R. Zukin. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. „American Journal of Psychiatry”. 148 (10), s. 1301-1308, 1991. DOI: 10.1176/ajp.148.10.1301. PMID: 1654746. 
  5. ↑ J.H. Krystal, L.P. Karper, J.P. Seibyl, G.K. Freeman i inni. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. „Archives of General Psychiatry”. 51 (3), s. 199-214, 1994. DOI: 10.1001/archpsyc.1994.03950030035004. PMID: 8122957. 
  6. ↑ R. Omdal, K. Brokstad, K. Waterloo, W. Koldingsnes i inni. Neuropsychiatric disturbances in SLE are associated with antibodies against NMDA receptors. „European Journal of Neurology”. 12 (5), s. 392–398, 2005. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2004.00976.x. PMID: 15804272. 
  7. ↑ K.P. Wandinger, S. Saschenbrecker, W. Stoecker, J. Dalmau. Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multistage, treatable disorder presenting with psychosis. „J Neuroimmunol”. 231 (1-2), s. 86-91, 2011. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2010.09.012. PMID: 20951441. 
  8. ↑ A. Marsman, M.P. van den Heuvel, D.W. Klomp, R.S. Kahn i inni. Glutamate in schizophrenia: a focused review and meta-analysis of ¹H-MRS studies. „Schizophrenia Bulletin”. 39 (1), s. 120-129, 2013. DOI: 10.1093/schbul/sbr069. PMID: 21746807. 
  9. ↑ A. Takata, Y. Iwayama, Y. Fukuo, M. Ikeda i inni. A population-specific uncommon variant in GRIN3A associated with schizophrenia. „Biological Psychiatry”. 73 (6), s. 532-539, 2013. DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.10.024. PMID: 23237318. 
  10. ↑ G. Tsai, P. Yang, L.C. Chung, N. Lange i inni. D-serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. „Biol Psychiatry”. 44 (11), s. 1081-1089, 1998. DOI: 10.1016/S0006-3223(98)00279-0. PMID: 9836012. 
  11. ↑ D.C. Javitt. Glycine transport inhibitors for the treatment of schizophrenia: symptom and disease modification. „Current Opinion in Drug Discovery & Dvelopment”. 12 (4), s. 468-478, 2009. PMID: 19562643. 
  12. ↑ L.E. Chavez-Noriega, H. Schaffhauser, U.C. Campbell. Metabotropic glutamate receptors: potential drug targets for the treatment of schizophrenia. „Curr Drug Targets CNS Neurol Disord”. 1 (3), s. 261-281, 2002. PMID: 12769619. 
  13. ↑ S.T. Patil, L. Zhang, F. Martenyi, S.L. Lowe i inni. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. „Nature Medicine”. 13 (9), s. 1102–1107, 2007. DOI: 10.1038/nm1632. PMID: 17767166. 
  14. ↑ D.C. Goff, J.S. Lamberti, A.C. Leon, M.F. Green i inni. A placebo-controlled add-on trial of the Ampakine, CX516, for cognitive deficits in schizophrenia. „Neuropsychopharmacology”. 33 (3), s. 465–472, 2008. DOI: 10.1038/sj.npp.1301444. PMID: 17487227. 
  15. ↑ T. Kishi, N. Iwata. NMDA receptor antagonists interventions in schizophrenia: Meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. „J Psychiatr Res”. 47 (9), s. 1143-1149, 2013. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2013.04.013. PMID: 23692933. 
  16. ↑ J.S. Kim, H.H. Kornhuber, W. Schmid-Burgk, B. Holzmüller. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. „Neuroscience Letters”. 20 (3), s. 379-382, 1980. PMID: 6108541. 
  17. ↑ B. Moghaddam, D. Javitt. From revolution to evolution: the glutamate hypothesis of schizophrenia and its implication for treatment. „Neuropsychopharmacology”. 37 (1), s. 4–15, 2012. DOI: 10.1038/npp.2011.181. PMID: 21956446. 
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipoteza_glutaminianowa_schizofrenii&oldid=72479691”